Tumores de mama: un estudio de laboratorio analiza diferencias según el lado en el que se desarrollan

El cáncer de mama no está determinado únicamente por las características propias de las células tumorales. También influye de manera importante el microambiente tumoral, es decir, el conjunto de células, tejidos y señales que rodean al tumor y que pueden modificar su comportamiento.

En este contexto, investigadores del CONICET en el Instituto de Histología y Embriología de Mendoza (IHEM, CONICET-UNCUYO) estudiaron una característica poco explorada del cáncer de mama: las diferencias entre los tumores que se desarrollan en la mama izquierda y aquellos que aparecen en la mama derecha.

El trabajo se vincula con una de las líneas de investigación del Laboratorio de Alteraciones Genéticas y Epigenéticas en patologías humanas, dirigido por la investigadora María Roqué, que desde 2010 estudia la epigenética en el cáncer de mama. Entre sus líneas actuales se encuentra precisamente el estudio de la asimetría de la lateralidad mamaria, una investigación que surgió a partir de un hallazgo fortuito entre tumores mamarios izquierdos y derechos de pacientes de Mendoza.

Cuando izquierda no es lo mismo que derecha  

El cáncer de mama es aproximadamente cinco por ciento más frecuente en la mama izquierda, una modesta asimetría, pero que es direccional y se mantiene transversalmente en distintas poblaciones, edades, e incluso en ambos sexos. Ninguna de las variadas hipótesis ha permitido explicar esta asimetría, por lo que su fundamento biológico permanece sin resolver. En este trabajo, a partir del análisis bioinformático de datos de pacientes disponibles en The Cancer Genome Atlas (TCGA), los investigadores observaron que los tumores del lado derecho presentaban mayor presencia de componentes del estroma y de fibroblastos asociados al cáncer (CAF), células que forman parte del entorno tumoral y pueden influir en el crecimiento y comportamiento del tumor.

Estos resultados fueron posteriormente validados mediante modelos experimentales de células humanas implantadas en ratones en ambas glándulas derecha/izquierda. En los tumores del lado derecho se detectó una mayor expresión de α-SMA, un marcador asociado a los fibroblastos presentes en el microambiente tumoral.

Los resultados refuerzan así una idea que el equipo de investigación viene estudiando: los tumores que se desarrollan en la mama izquierda y derecha no necesariamente son biológicamente iguales.

“Este trabajo aporta una importante evidencia de que el infiltrado de células no tumorales dentro de un tumor de mama varía según su localización izquierda o derecha, generando cambios en su biología, como por ejemplo la velocidad de crecimiento y agresividad, y abriendo así camino a posibles tratamientos diferenciales según el lado”, afirma el Sebastián Real, investigador del CONICET, primer autor del artículo. Este estudio se complementa con otros proyectos del grupo, en donde estudian subtipos de cáncer de mama con diferente agresividad, y proyectos de resistencia a tratamientos dirigidos.

Una diferencia también bioeléctrica

La investigación mostró, además, que las diferencias entre ambos lados no se limitan a las células y tejidos que rodean al tumor. También alcanzan a una característica fundamental de las células tumorales: su estado bioeléctrico.

Los investigadores analizaron el potencial de membrana de las células tumorales y encontraron un patrón consistente: los tumores del lado izquierdo presentaban un estado más despolarizado que los tumores del lado derecho.

Esta diferencia también pudo reproducirse en experimentos realizados con células cultivadas en medios condicionados, es decir, medios que habían estado previamente en contacto con tumores de uno u otro lado. Incluso, el efecto podía revertirse al cambiar el medio condicionado de un lado por el del otro. Esto sugiere que las características del microambiente pueden influir directamente sobre el estado bioeléctrico de las células tumorales.

La relación entre lateralidad y bioelectricidad es especialmente relevante dentro de la línea de investigación del laboratorio, que busca comprender cómo las diferencias entre los entornos de ambas mamas pueden generar tumores con características funcionales distintas. Esta línea estudia, entre otros aspectos, la participación de canales iónicos y mecanismos bioeléctricos en estas diferencias.

La conexión entre electricidad y epigenética

Uno de los hallazgos más interesantes del estudio fue que esta diferencia bioeléctrica estaba relacionada con cambios en la metilación del ADN, un mecanismo epigenético que puede modificar la actividad de los genes sin alterar la secuencia del ADN. Cuando las células fueron tratadas con decitabina, un inhibidor de las enzimas que agregan estas marcas de metilación, la diferencia bioeléctrica desapareció.

El análisis del metiloma permitió identificar diferencias específicas en distintos genes. Entre ellas se destacó GJA1, que codifica para la proteína conexina 43, un componente de las uniones comunicantes que permiten la comunicación directa entre células tumorales y con su entorno. En los tumores del lado izquierdo, este gen presentó una mayor metilación/ menor expresión sugiriendo una menor interacción con el microambiente.

Una línea de investigación que busca comprender la complejidad del cáncer

En conjunto, los resultados plantean que el lado de la mama en el que se desarrolla un tumor podría estar asociado con diferencias en su microambiente, su comportamiento bioeléctrico y su regulación epigenética.

Estos hallazgos incorporan la lateralidad como una nueva dimensión de la heterogeneidad del cáncer de mama y profundizan una línea de investigación que los científicos desarrollan en el IHEM desde hace varios años. El objetivo es comprender por qué los tumores de ambos lados pueden presentar diferencias y qué mecanismos biológicos explican esas características.

Aunque se necesitan nuevos estudios para determinar la relevancia clínica de estos hallazgos, la investigación abre una pregunta de gran interés: ¿puede el lado de la mama en el que aparece un tumor influir en su comportamiento y en su respuesta a determinadas estrategias terapéuticas?

Responder esta pregunta permitirá avanzar en la comprensión de la heterogeneidad del cáncer de mama y, a largo plazo, podría contribuir al desarrollo de estrategias de prevención, diagnóstico y tratamiento cada vez más precisas.